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循环肿瘤DNA比循环正常DNA矮半截

  如今,人们开始利用液体活检技术来诊断癌症,以及监测治疗效果,不过灵敏度是个问题。美国犹他州大学和华盛顿大学的研究人员近日在《PLOS Genetics》上发表文章,称来源于肿瘤的DNA片段比来源于正常细胞的片段要短,这个特征可用于改善液体活检。

  犹他州大学的Hunter Underhill及其同事很早在多形性胶质母细胞瘤的动物模型中发现循环的肿瘤和正常DNA的差异。将人类GBM细胞系植入大鼠大脑中,并形成病变。在大鼠中发现人循环肿瘤DNA(ctDNA),但研究人员指出,人肿瘤DNA片段与大鼠正常DNA片段存在大小差异:人ctDNA的长度约为134 bp,而大鼠游离DNA(cfDNA)长度则为167 bp。

  之后,研究人员又将人肝癌细胞系植入大鼠。同样地,他们发现人ctDNA与大鼠cfDNA之间存在DNA片段大小的差异。这表明,这个模式可能不限于胶质母细胞瘤,而是ctDNA的一个普遍特征。

  为了确定这是否是物种特异的,仅限于动物模型,Underhill及其同事检测了黑色素瘤患者的循环DNA长度,并将其与健康对照进行比较。通过密度测定,他们发现黑色素瘤患者的DNA片段在整体上比较短。

  研究人员对cfDNA水平升高的黑色素瘤患者的样品进行测序,并将数据与健康对照的cfDNA样品进行比 较。同样地,黑色素瘤患者的片段比对照要短20 bp。此外,他们还发现,在黑色素瘤患者的cfDNA中,BRAF V600E等位基因比野生型等位基因更加频繁地存在。

  在15名肺癌患者和9名健康对照的队列中,研究人员通过密度测定和测序,同样发现肺癌患者的cfDNA比对照要短。在一个病例和对照的子集中,研究人员利用基因捕获和测序,发现更短的片段更容易带有与肺癌相关的突变等位基因,如EGFR T790M突变。

  为了检验小片段的富集是否增强了肿瘤DNA的检测,Underhill及其同事将4名带有EGFRT790M突变的肺癌患者和1名健康对照的游离DNA测序文库混合。当研究人员分离出比总体长度短20-50 bp的DNA片段时,3名肺癌患者的样品表现出突变等位基因频率的增加。对于短片段DNA水平低的患者,这种改变更加明显。

  研究人员认为,这些结果表明,选择性富集较短的cfDNA有望改善突变等位基因的检测,并改善低负荷肿瘤的检测。“灵敏度的飞跃造成了能够检测癌症和不能检测癌症之间的差异,”Underhill补充道。不过,这背后的机理还不清楚。

  参考文献:Underhill HR, Kitzman JO,Hellwig S, Welker NC, Daza R, Baker DN, etal. (2016) Fragment Length ofCirculating Tumor DNA. PLoS Genet 12(7):e1006162.doi:10.1371/journal.pgen.1006162

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